日本 
　　一、引言 
　　随着人类基因组测序计划的宣告完成，一场以基因及蛋白质数据应用于生物技术产业的竞争拉开了序幕。尤其是利用大学等研究机构的基础性研究成果，创建生物技术风险企业的态势强劲。日本也不例外，各大研究机构及风险企业都把目光聚焦于二十一世纪产业新增长领域之一的生物技术。据日本有关部门的预测，2010年日本生物技术产业的市场规模将达25万亿日元，被认为是推动二十一世纪日本经济增长的强有力的原动力。 
　　二、日美等国生物技术现状分析及日本所采取的基本对策 
　　日本在生物技术领域虽采取了一系列重大举措，但与美国相比还有较大的差距。中国及韩国在生物技术领域也在急起直追，生物技术产业领域的国际竞争日趋激烈。从尖端生物技术的专利申请数来看，根据日本特许厅的统计，基因解析技术、蛋白质功能解析以及与基因组相关的专利申请数2000年约12000件，其中美国约占40%居首位，其次是中国约占30%、欧洲及日本紧随其后。 
　　从政府的研究开发投入来看，日本依然与美国存在较大的差距。美国医学研究机构巨头—美国国立卫生研究所（NIH）2004年财政年度的政府预算额将达280亿美元，年增长率为1.8%。其预算额是日本2003年度生命科学领域总预算额的7倍。 
　　生物医药领域日美间的差距也在拉大。美国制药巨头Pfizer公司收购了Pharmacia公司后其销售额约440亿美元、研发费超过70亿美元。其销售额及研发费分别是日本最大制药企业—武田药品工业公司的5倍和6倍。 
　　在农业生物技术领域，美国Mansanto等公司在转基因玉米及大豆的世界市场上独霸一方。在环境修复等生物技术领域及安全保障领域美国的优势更为明显。据日本生物技术产业协会的统计，日本生物技术风险企业数为334家，仅为美国的四分之一。 
　　生物技术产业的支撑有赖于大学等研究机构不断推出新研究成果，只有将这些成果及时转移至相关企业，才能实现产业化。日本主要大学虽然相继设立了技术转移机构（TLO），但其功能远没有得到充分发挥，普遍缺乏创新的经营管理人才。大学研究人员更缺乏对技术市场的敏锐性及推销新技术的勇气。只要具备了技术水平、经营能力及市场预测力，才能加速生物技术产业化的进程。日本虽在生物技术产业领域实现了新起步，但要在激烈的国际竞争中独占熬头，决非易事。 
　　日本政府为了促进基因制药的研究及生物技术风险企业的培育，出台了一系列有关政策。其中最引人注目的是日本政府成立了以小泉首相为首的生物技术战略会议，并于去年12月颁布了长达200余页的生物技术战略大纲，其中详细阐述了具体的战略重点及实施计划。 
　　战略大纲中提到的有些具体计划已列入政府重点开发项目。如国立癌症中心及国立循环器官疾病中心建立了针对相关疾病的蛋白质组研究计划，旨在提高在检测解析仪器的研发以及生物信息学等领域的国际竞争力。去年出台的知识产权战略大纲中明确提出了对生物技术相关专利的快捷审核、审核标准的国际化以及促进大学发明技术向民间转移等有关措施，将严格执行蛋白质专利的审核条件，同时又明确了再生医疗领域相关技术也可申请专利的重大举措，从专利政策角度对正在崛起的生物技术产业给予有力的扶持。 
　　三、日本生物技术产业原动力初见端倪 
　　日本山之内制药公司预言2005年基因制药研究进入临床试验，并在美国设立风险企业创新基金，与风险企业携手共同进行基因制药的基础性研究。三共公司则与美国投资公司联合设立生物技术风险企业投资基金，寻找有实力的风险企业积极推进新药的研发。而日本最大制药企业—武田药品工业公司率先建立新的研究体制，配备约40名研究人员专门从事有用基因筛选及其相关技术的研发。新体制建立后，相关疾病基因研究的多篇论文已在《Nature》上发表。 
　　日本已有多家生物技术风险企业已初显实力。如从事基因治疗开发的AnGeaMG公司，去年成功开发出能生产使特定基因失去功能的基因缺失鼠（Knock-out  mouse）的转基因技术；从事癌基因解析的Onco  Therapy  Science公司及从事再生医疗的Cell  Seed等公司也将在几年内上市；设在东京医科大学的临床蛋白质组研究中心将对该大学附属医院肺癌患者的血液进行调查研究，解析何种蛋白质在起作用，从而寻找有效治疗法。 
　　四、医工强强联合直逼生物技术产业领头羊欧美 
　　日本已形成医工学科强强联合的合作研究体制。一种以医疗仪器及诊断技术等为主的医工联合合作模式已初见端倪。为了缩短医疗仪器产业与欧美的差距，日本厚生劳动省也积极扶持医工联合的产业合作新模式。各大学相继设立了如东京大学的疾病生命科学中心、千叶大学的前沿医学科学开发研究中心及大阪大学的未来医疗中心等。 
　　医工联合的产业技术合作也已正式启动。如京都大学与日本IBM公司、日本新药公司等共同开发出了利用计算机技术对药剂效果进行预测的新技术。京都大学与京瓷及岛津制作所合作，开发一种植入患者体内的实时监视微型检测仪。 
　　基因治疗和再生医疗等尖端医疗领域的研究，单一学科很难完成此类研究项目，学科间融合、联合顺应了这一研发的趋势。日本目前医疗仪器约40%以上依靠进口，为了提高其国产率，厚生劳动省出台了医疗仪器产业规划。旨在用5年时间，提高医疗仪器产业的国际竞争力，建立多学科与产业界的强强联合，赶超生物产业技术产业领头羊—欧美等国。 
　　五、突破专利申请原有框架，医疗技术将列入专利申请范畴 
　　日本自去年起，着手修订现有专利法，将人工培养皮肤的再生医疗及基因治疗技术本身作为专利进行申请，突破了原有医疗领域专利申请仅局限于药品及医疗仪器的框架。这一修订将有力地推动尖端医疗产业领域的技术研发及产业化。 
　　被列入特许厅专利新申请范围的包括细胞加工技术以及载体开发技术等。有望今夏受理此类专利的申请。相关企业已着手专利申请的前期准备工作。如日立制作所已开发出了牙齿、角膜再生及培养技术，并预定申请专利；日本再生医疗风险企业Tissue  Engineering公司开发的人工皮肤移植技术也将申请技术专利。 
　　原有此类医疗尖端技术由医生作为研究的一部分应用于患者，因细胞加工技术及管理需要较大人力和物力，仅靠医院一家很难实现技术的推广普及。而此类技术本身列入专利申请范围，将有助于相关企业参与尖端医疗领域的研发，形成产业新增长点。 
　　六、健全和完善医疗伦理及法制建设 
　　2003年是DNA双螺旋结构发现50周年，4月又宣告了人类基因组测序计划基本完成。今年是生物技术领域值得庆贺的一年。人类基因组的解析成果必将面向人类健康及医疗事业，生物技术产业将渗透至人类社会的方方面面。但是生物技术的发展必然会涉及医疗伦理、法制及社会问题。 
　　医疗领域的研究将突出个性及再生二大概念。所谓个性，即根据患者特定体质所采取的医疗方法。具体是指利用人类基因组解析成果，确立个性化医疗方法。日本文部科学省已拨200亿日元，由东京大学医科研究所、大阪府立成人病中心等全国九家机构联合建立基因库，辅助个性化医疗的研究。计划采集30万人群的血液样本，研究分析与癌症、糖尿病、支气管哮喘等遗传机理，有效缩短新药研发周期。此外，随着人类基因组解析的基本完成，研究重点已逐渐转入相关蛋白质立体结构的研究。2002年日本正式启动了以理化研究所为中心的“蛋白质3000”的大项目，开展蛋白质结构与医疗领域相结合的研究。 
　　再生是尖端医疗领域的又一亮点。再生医疗是对皮肤、骨和心肌等受损脏器及组织，通过患者的细胞进行修复的一项技术。目前日本理化研究所发生再生科学综合研究所、产业技术综合研究所、京都大学及庆应大学等机构正在从事再生医疗的基础性研究。 
　　形成社会对涉及伦理、法制、社会问题的共识，对再生医疗技术产业化尤为重要。因为生物技术必然涉及个人遗传信息等较为敏感的社会伦理。据说，英国将计划建50万人群的基因库，基于社会伦理等原因，提出反对意见的不在少数。除此之外，生物技术的正确利用还需有健全法制作保证。在保护医疗消费者同时，为了促进生物技术的有序发展，相关专利制度的完善乃是当务之急。 
　　七、再生医疗正在步入临床试验阶段 
　　大企业及生物技术风险企业纷纷加入到再生医疗研究之列。其主要研究对象涉及骨、心肌、血管及皮肤等，对药物不能治愈的疾病治疗打开了希望之路。 
　　日本Amniotec公司开发的角膜上皮细胞膜，与京都大学合作进行临床试验，用于角膜的移植手术。该角膜上皮细胞膜是将人体角膜上皮细胞利用从胎盘羊膜中提取的胶原进行培养而成。由于再生医疗研究的投入产出周期很长，该公司去年11月又与生物技术风险基金投资公司合作，创立研发机构，计划于2007年实现商用化。 
　　OsteoGenesis公司开展齿槽骨再生医疗的研究，有望实现因牙周炎而受损颚骨的再生材料商业化。将骨髓中采集的细胞分化成骨芽细胞，将相混的骨芽细胞及蛋白质胶状物注射至患部，明年进入临床试验，2007年实现商用化。 
　　在牙科再生医疗领域的研究，医疗仪器的大企业日立医疗公司也与名古屋大学合作，计划于2007年向市场推出用于再生牙齿的胚牙。TERUMO公司也涉足再生医疗领域的研究，去年9月与美国风险企业DIACRIN公司合作开发心肌机能的再生医疗研究，年内将进入临床试验。这一将患者大腿部的骨格肌芽细胞进行培养，然后移植至心肌的再生医疗技术，有望于2008年形成100亿日元规模的新产业。 
　　日本OLYMPUS光学工业、PENTAX及武田药品工业以骨的再生医疗研究为主，而第一制药及田边制药则以血管的再生医疗研究为主。有人预言，2010年左右将迎来再生医疗技术的成熟推广期。 
　　八、DNA芯片的开发将加速个性化治疗方法的确立 
　　DNA芯片在基因功能的解析、新药研发、实现个性化医疗上是必不可少的，被公认为开创新一代医疗技术的强有力武器。世界DNA芯片巨头美国AFFYMETRIX公司控制着芯片生产的主要技术专利。据称开发的主力高性能芯片中嵌入了所有人类基因，利用这一芯片可以迅速确定特定疾病与哪一基因有关。由于该公司近期打出基因芯片的降价大战，将对基因制药研究起到推波助澜的作用。日本的日立软件工程公司和三菱化学BCL公司开发出了能快速检测败血症病原菌的DNA芯片，为有效使用抗菌药物，减轻患者痛苦将起到理想的效果。此外，上述两家公司还将计划开发出能预测抗癌药物药效的芯片。 
　　九、主导基因制药产业，相互合作更趋活跃 
　　利用基因信息研究疾病发生的原因，实现有效治疗药物的研发将成为现实。日本ZERIA新药公司专门设立了基因制药子公司开展9大领域的研究。三重大学利用作用于血管细胞的基因，正在开发动脉硬化的治疗药物，并与美国TEXAS  A&M大学合用，开展利用有关组织修复基因的新药研究。 
　　基因制药不仅为中小企业带来新的商机，大企业也将其作为新世纪的核心技术加速开发利用，如中外制药公司开展利用免疫反应的抗体药物研究。抗体药物副作用小、效果大，业已开发的用于慢性关节炎的治疗药已进入临床试验的最后阶段，高钙血症及多发性骨髓肿瘤等治疗药物也在研究之中。 
　　武田药品工业公司也对其研究所配置了最先进的分析仪器，从事癌症、哮喘等的新药研发。三共公司和山之内公司分别找到了高血脂症和痴呆的相关基因，正在加速有效新药的研发。 
　　基因制药研究需要投入庞大研究开发费，也增加了企业的负担。因此，寻找拥有特定技术的合作伙伴至关重要。日本第一制药与以生物信息学著称的风险企业CLS公司合作已找到了与糖尿病及癌症等有关的多种蛋白质，为新药研发奠定了坚实的基础。持田公司则研究与癌细胞等表面易结合的物质，开发出将基因有效送达治疗部位的基因载体。 
　　十、营造有利于生物技术创业的氛围必不可少 
　　日本2002年生物技术市场规模约8万亿日元，其中转基因等领域占到1.4万亿日元，而日本独自技术形成的产业市场并不大。 
　　随着DNA芯片等生物技术相关产业的发展，将对食品、医药及农业等众多领域产生积极的影响。总体来看，医药领域的研发进展最快，而食品领域的研究步履艰难，如水稻基因组测序计划宣告完成，但日本企业利用水稻基因组解析成果用于新产品开发的积极性不高。造成这一结果有其根本原因，除了投资回报的未知性，与产品流通及医疗行为有关法律的不健全也有一定关系。要实现转基因技术的产业化，消费者的理解和支持是极为重要的。 
　　生物技术如同核技术具有二重性，有利有弊。作为政府应在安全性和伦理性方面制定切实的方针措施。对超出一定伦理及安全性的研究应给予严厉制止并予以重罚。只有这样才能逐步营造消费者对转基因制品认可的社会氛围。 
　　日本去年年底出台的生物技术战略大纲中，预测到2010年日本生物技术领域的市场规模将扩大至25万亿日元。而欧美等国则预测全球生物技术的市场规模中期目标将达300万亿日元。日本生物产业人会议认为，如日本不能有效进行生物技术的研发，将很难占据一席之地。中国和韩国在生物技术的研究也不可低估，生物技术的国际竞争已到了分秒必争的地步。日本必须制定出符合时代潮流的研究体制，今后的2-3年是决定谁能主宰生物技术市场的关键，其中重中之重是DNA芯片等研发。 
　　目前各风险企业在生物技术产业的研发上先行一步。作为国家及金融机构应对风险企业给予积极的扶持。制定相应的知识产权保护措施极为重要，培养高素质的专利代理人已迫在眉睫。 
　　生物技术领域的研究投资回报周期非常长，如生物医药能率先实现产业化，其带来的企业效应是非常巨大的，但研发并不一定都能获得成功。据有关统计，美国研发的成功率为10%左右，因此，有必要创造一种允许研发失败的社会环境。 
　　十一、生物技术食品及原料正在逐渐走近市场 
　　生物技术逐渐渗透至人们日常消费的食品领域。如2003年2月下旬东京的高级超市推出了麒麟公司开发的土豆新品种——CYNTHIA。其目的是与目前市场占有率高达90%的主宰品种男爵和五月王后品种决一高低。 
　　CYNTHIA是利用麒麟公司拥有的组织培养的方式培育而成的。早在1987年麒麟公司首次成功开发了无毒微型土豆种芽增殖技术，但到了1999年日本农水省才真正允许开展无毒微型土豆种芽增殖技术的研究。因此，麒麟公司于2000年3月在国内合资成立了JAPAN  POTATO公司着手土豆新品种种芽的生产及销售。 
　　又如，厚生劳动省研究小组认为，利用体细胞技术的克隆牛肉作为食品其安全性不存在问题，并计划将这一报告提交7月设立的食品安全委员会审议。日本虽是世界上最大体细胞克隆牛的生产国，但其技术还不够成熟，存在着死亡率偏高等难题。世界上尚无一国允许体细胞克隆牛肉的上市，要通过食品安全委员会的审议，难度较大。因此，生物技术食品真正进入市场还需较长的时间。 
　　十二、微生物在食品包装材料等上的应用方兴未艾 
　　日本各化学公司致力于利用土壤、水中微生物的作用，开展自然分解树脂的研究及确立相应生产体制。尤其是利用微生物在生活垃圾袋及食品包装材料的应用上市场前景看好。日本三菱化学和味之素两大公司联合开发植物性自然分解树脂的研究，通过国内综合化学和综合食品两巨头联手，抢占国际市场份额。 
　　两家公司共同开发的自然分解树脂的特点是利用使植物淀粉发酵的琥珀酸的作用，因提高了植物原料的比例，明显降低了对环境的负面影响，充分发挥味之素公司的发酵技术及三菱化学的树脂合成技术的两大优势，其生产成本比现有主流自然分解性树脂有所下降，目标是到2006年将现有以石油为主要原料的自然分解性树脂，全部转为利用琥珀酸生产的植物性自然分解树脂。 
　　另外，昭和高分子公司也将扩大自然分解性树脂的生产能力，其产品主要用于加工农用薄膜及食品包装材料的原料。虽然目前自然分解性树脂的价格为普通树脂的2-3倍，但随着人们对环保意识的提高，自然分解性树脂的市场规模将有较大幅度的增长。 
　　十三、官民并举生物技术风险企业与日俱增 
　　据生物技术产业协会（JBA）的统计，日本现有生物技术风险企业334家。而欧美的生物技术风险企业分别超过了1500家。虽然日本在企业绝对数上仍与欧美有较大的距离，但是日本官民并举，共同推进生物技术产业的势头正旺。 
　　日本生物技术风险企业的定义是，把生物技术作为手段和对象，进行创业的中小企业，成立未满20年，并不以进出口及销售为主的企业。1999年以来，以每年40-50家的增长速度在增加，风险企业的创立已形成了强劲的势头。 
　　生物技术风险企业的涉及领域非常广，如从事基因新药研究、DNA芯片开发、组织修复再生医疗等研究的风险企业，形成了与大企业和大学等进行共同研发的新格局。 
　　据JBA的统计，在生物技术风险企业中，从事生物信息学等研究辅助型的企业占第一位，从事药品及诊断试剂开发及再生医疗的企业占第二位，从事环境修复技术的环境研究领域的企业占第三位，其后是从事转基因技术等农作物技术开发的农林水产领域的风险企业。 
　　从事DNA芯片及各种分析仪器研发的风险企业，因其研究成果能逐步形成商品化，资金有限的风险企业也能维持经营。但是，从事新药及再生医疗等研究的其研发费占销售额的62%，因此医疗风险企业必须走与其它企业合作的模式。 
　　其中再生医疗被认为是能与新药研制相抗衡的产业新增长点，日本各生物技术风险企业纷纷加强与国内外的合作，如日本SOSEI公司与澳洲STEM  CELL  SCIENCES公司合作成立干细胞研究新公司，其目标是形成干细胞增殖的产业。今后还将开展有助于治疗帕金氏症的脑细胞、以及能释放有效抑制血糖值的胰岛素，用于治疗糖尿病的胰腺特殊细胞培养等的研究。